在治療中風後痙攣的患者上，肉毒桿菌是臨床醫師很好用的武器。相較於口服抗痙攣藥如Baclofen有著全身性的效果，肉毒桿菌的注射可以針對張力較明顯的部位進行精準的治療。目前各大醫學會推出的治療指引均把肉毒桿菌的注射放在很重要的位階，今天想要透過一篇最新的共識聲明來介紹肉毒桿菌在臨床上的使用，裡面也會融入一些個人注射的經驗分享。
簡介
肉毒桿菌在治療中風後的痙攣已經有將近 30 年的時間，在現有文獻上也已經對於其在上肢與下肢的被動活動度與功能有所幫助。 Royal College of Physicians’ (RCP) 對於成年人的中風處理提出了中心思想：患者的選擇與治療的方式應該根據個體差異來決定，並且應該患者為中心進行介入。然而，目前現有的文獻缺乏對於臨床應用端的指引，因此有了下面這篇文獻，希望提供臨床工作者在利用肉毒桿菌進行張力治療時有更好的效果。下面將會以三大層面進行說明：
Individualized Approach to the Treatment of Spasticity in Stroke 個人化的治療策略
Optimal Injection Technique and Preparation of the Toxin 優化注射技巧與準備
Concomitant and Adjunctive Therapies 同步與輔助治療
在治療的效果與評估不在這篇共識的內容，因為療效與評估已經在許多文獻中被討論，但這份聲明的作者群仍然肯定 Ashworth 或 Modified Ashworth scale 仍舊是臨床上最好使用的評估，雖然有其限制性但因為操作容易，所以還是有其價值。此外，Tardieu scale 也是另一個評估的方式因為它將張力 Velocity-dependent 速度相關的特性納入考量，但相對也比較不好評估。
Individualized Approach to the Treatment of Spasticity in Stroke
個人化的治療策略
在制訂策略上有幾個點應該要注意，分別是目標設定、最佳劑量、開始時機與頻率。
目標設定 Goal-setting
面對中風患者時，不管是患者本身或是照護者都有不同的目標與期望，因此一個好的治療策略應該盡可能將這些個人因素納入考量。在目標設定上可以採用一些量表，例如 Goal Attainment Scaling (GAS)，在這篇共識納入的文獻中絕大多數均有採用這個量表。不過 Dr. M 自己倒是沒有相關的經驗。目前對於目標的訂定應該採用適度的目標或是患者內心最渴求但相對達成不易的目標尚未有定論。但無論如何，在整個照護鏈中，目標的訂定應該隨時被重新評估並且適度的調整其先後順序。隨著時間的進展，哪些目標是合理且可以追求，哪些目標是難以企及也會漸漸明朗，因此適度的和患者與照護者討論是治療中很重要的環節。
Optimal dose of botulinum toxin A 最佳劑量
在使用肉毒桿菌進行治療上，另一個大家有興趣的議題就是治療的最佳劑量，但很遺憾目前對於最佳劑量還沒有共識。但大多數有在使用肉毒桿菌的臨床醫師均認為相對有彈性的治療劑量與間隔可能對於某些患者會有幫助。簡單來說，還是要看每位患者對於藥物的反應還決定其治療的劑量與每次治療中間的間隔時間。研究顯示有將近 60% 的臨床醫師若不是有建議劑量的限制，會使用更高的劑量來治療患者。在名為 TOWER 的研究中發現整體劑量為 800U 的肉毒桿菌注射並不會有安全的疑慮，且在這些個案中也沒有發現治療無效或產生中和抗體的個案。
Initiation and frequency of botulinum toxin A administration 開始時機與頻率
何時開始治療與每次治療間的間隔也是另一個臨床上常遇到的問題。以目前台灣的健保給付來說，大約會以每四個月進行一次注射，每年注射三次為主。在一些下肢的研究中，患者主要為腦中風與創傷性腦損傷的個案，結果顯示早期的治療可能會有較好的效果。肉毒桿菌的注射效果會隨時間而慢慢減少，這也是為什麼肉毒桿菌需要反覆進行注射的原因，然而治療的持續時間因人而異。在較低劑量的注射中，注射劑量和藥效的持續有關，但在高劑量中似乎大約在三個月左右效果會達到飽和。因此，這份共識建議應該依照個體差異來進行治療間隔的設定，而非在治療之前就預先決定下次的注射時機。
在一份對中風患者的調查中發現約有 55% 的患者注射的間隔時間為 13-14 週或更久，其中 79% 的患者會希望注射的間隔縮短（35.5% 希望在 11-12 週的間隔進行施打）。目前肉毒桿菌用於中風後張力的研究還不像頸部張力不全的完整，對於安全性與耐受劑量的資料還不足以支持彈性的決定治療間隔，然而有超過一半的專家表示，他們願意在最大效果開始消失時重新為患者進行注射，無論有無達到大多數人使用的 12 週間隔時間。
Optimal Injection Technique and Preparation of the Toxin 優化注射技巧與準備
在注射技巧的優化與準備上分為七大部分，儲存、配製與抽藥、稀釋、止痛、注射導引、終版注射與代換比例。
Storage 儲存
由於肉毒桿菌有不同的廠牌，在儲存上建議遵照產品標示進行保存。以 Dr. M 自己比較常接觸到的 Botox 來說，建議儲存在冷藏（2 to 8℃）或冷凍（(-5 to -20℃）的環境。肉毒在還未配製前是乾燥的粉末狀，一但經過配製後只能在冷藏的狀態下保存 72 小時。
Reconstitution and aspiration 配製與抽藥
藥物的配置方式是和生理食鹽水進行混合，混合後輕搖一下使其均勻即可，如果大力搖晃可能會造成毒素的結構被破壞並影響其效果。但也有其他研究發現大力地搖晃其實不會影響效果，在第 42 天來看效果是差不多的。
近期有研究表示在小鼠的實驗中發現，如果使用過小管徑的針進行抽吸與搖晃會造成效價降低。然而用相對小管徑的針也可以將藥品抽的比較乾淨。有些人像是 Dr. M 自己在臨床上配製完藥品後會將蓋子打開以求可以把藥物抽乾淨，不過這樣的做法有一些風險：
蓋子不好開可能會造成瓶身破裂
無菌技術的操作不當可能有污染
目前有研究發現如果是在未開蓋的狀態下，每 100U 可能會浪費 13U，但如果使用 21 號真則可以降低到 2.3-4.6 U 的耗損。在這份共識中是建議以這樣的方式執行。以 Dr. M 自身的經驗來說，只要做好無菌，目前並沒有看到患者有出現任何的感染。蓋子雖然不太好開，但是熟練之後其實整體執行的速度相較不開蓋抽藥會快很多。
Dilution 稀釋
一般來說稀釋的比例會由 100U 對上 2-4 ml 的生理食鹽水。在大多數的動物時間中發現，使用越大量的稀釋液對於去神經化的效果越好，然而卻缺乏人體上的研究去證實。在腦性麻痺的小朋友身上的實驗結果只顯示大量但非針對性地注射 High-volume/non-targeted 與低量但針對性地注射效果 Low-volume/targeted 會比低量但非針對性注射 low-volume/non-targeted 效果好。 高劑量低濃度看起來對於上肢的張力有比較好的療效，不過並沒有做出顯著的差異。關於這部分的議題都需要更多研究來說明。以 Dr. M 自己的經驗來說，我只有用過 2 cc 的配方，但或許在肌肉比較大的部位如下肢可以考慮以 4 cc 多點注射讓效果更快出現。
Analgesia 止痛
注射時或多或少會產生疼痛，在 Dr. M 的臨床經驗中是不會特別進行止痛，不過在這份共識中有提到可以透過冰敷或是局部塗抹 EMLA 藥膏來進行止痛。
Injection guidance 注射導引
目前在治療中風後痙攣的注射方式可以簡單的區分為：解剖位置導引、電刺激導引、超音波導引三種方式。解剖位置導引不一定能正確辨識出欲施打的肌肉，因此還是建議透過電刺激或超音波導引下進行注射。無論是電刺激或是超音波導引在現有研究上都沒有發現有顯著差異。以 Dr. M 自己的經驗來說，上手之後電針導引與超音波導引的速度其實不會差太多，電針導引平均來說或許會比較快，但是遇到一些肌肉相對較小或是構造比較特殊的患者，也會需要一段時間。超音波導引的好處是可以明確看到肌肉的位置並且進行注射，同時也可以辨識在超音波底下的肌肉狀況，若以發現有明顯的纖維化，其實就不需要施打在該部位。在某些部位上，Dr. M 自己是會透過電針加上超音波導引：
脛後肌：由於施打部位會希望接近終板，所以比較深，因此透過電刺激可以更明確
屈指肌：有些患者會有特定手指的張力，透過電刺激可以更精準注射
從上面的例子也可以知道電刺激相對功能性，也就是可以依照用最小電量又發出動作當作是施打的最佳位置，但超音波可以在一開始注射時引導我們到正確的肌肉。因此，若臨床上有足夠的時間，相信兩者一起使用會有不錯的效果。
End-plate targeting 瞄準終板注射
前面有提到我們希望可以將藥物打在運動終板的位置或是所謂的 motor point，一般來說這個位置會在肌肉最肥厚的部位，但每一塊肌肉因人而異。據力來說在二頭肌中，因為 motor point 的分布很分散，所以可能需要比較大量的注射配方（濃度較低，但較大量）與多點注射才能達到好的效果。
Conversion ratio 代換比例
肉毒其實也有不同的廠牌與類型，彼此之間不一定可以直接用 1:1 的方式進行代換，一般來說代換比例從 1:1 到 1:11 都有可能（Onabotulinum toxin-A vs Abobotulinum toxin-A）。雖然絕大多數的醫師會以 1:3 或 1:4 進行代換，但有研究顯示在不同肌肉部位代換的比例也不同。雖然目前對於代換的比例還沒有共識，但這份共識中的專家認為在 1:1 的代換比例適用於 Incobotulinum toxin A 與 Onabotulinum toxin A 之間，但對於 Onabotulinum toxin A 與 Ａbobotulinum toxin A 則沒有共識。
Concomitant and Adjunctive Therapies 同步與輔助治療
肉毒桿菌的治療是張力治療中很重要的一環但也非唯一的處理方式，在這份共識聲明中專家一致同意肉毒桿菌的注射應該配合後續傳統的復健才能達到最好的效果。這樣的邏輯其實很簡單，肉毒桿菌的作用是將張力消除，但對於原本沒有動作的部位不太可能誘發出動作，因此必須要透過傳統復健或其他方式進行動作誘發。下面的圖表有提到一些常見且有在被使用的治療方式，以下也會一一說明。
副木固定或貼紮 Casting, taping and splinting
在一篇近期的回顧文獻中發現在注射肉毒桿菌後使用副木可以加強在下肢的治療效果，在其他文獻也有發現類似的結果，不過有兩篇研究發現雖無顯著差異不過看起來使用副木或貼紮還是有正面的效果，只是這樣的效果並非長期。在下肢的部分最希望避免的是所謂的馬蹄足或內翻足，這樣的狀況會造成行走上很大的困難。
在上肢的部分也發現貼紮的效果優於每日的伸展，或許可以理解為副木或貼的使用的長期效果優於一次性的伸展。然而，在探討這方面議題的研究都缺乏對於注射技巧的描述，因此未來的研究應該將這些資訊納入並且著重在開始使用副木以及這些被動伸展的時機點。雖說文獻上的證據小有瑕疵，但這份共識還是建議可以透過副木與貼紮配合肉毒桿菌針對張力進行治療。
上肢侷限誘發療法 Constraint-induced movement therapy CIMT
在一篇收錄 32 位中風患者的實驗中比較了 CIMT + 肉毒桿菌治療與傳統復健（每週三次每次兩小時） + 肉毒桿菌治療的效果。在這兩個組別都發現在第四週與三個月時張力都有顯著進步，而拉長到六個月時，CIMT 的組別仍然具有顯著的效果。但這篇文獻的限制在於缺乏了單獨使用 CIMT 的組別進行對照。因此，這份共識推薦 CIMT 可以同步肉毒桿菌注射進行張力的治療。
體外震波治療 Extracorporeal shock wave treatment
目前已有許多文獻指出震波對於減緩張力的效果，一般來說震波的施打位置會在目標肌肉的肌腹或是肌腱處。在一篇近期的隨機分派研究中發現震波和肉毒桿菌對於上肢張力的下降有著類似的效果，然而震波在手腕與手肘的被動角度以及上肢的功能性評估 Fugl-Meyer Assessment (UE-FMA) score 中有更好的效果。有另一篇研究顯示肉毒桿菌注射配合震波的效果較配合功能性電刺激在前臂的功能有更好的表現。治療的次數也會影響到效果，研究顯示三次的治療效果優於單一一次的治療。
治療的效果大約可以維持 12–16 週但後續的效果持續就還有待其他研究證實（目前研究均只做到12-16 週的追蹤）。在接受震波治療的患者中幾乎沒有看到有副作用的產生。因此，這份共識聲明認為體外震波可以做為肉毒桿菌注射的輔助治療，但未來應該針對標準化的治療流程（施打部位、治療間距、能量強度）等等進行更多的研究，並且應該更深入了解震波對於治療張力的生理機轉。
功能性電刺激 Functional electrical stimulation FES
肉毒桿菌注射結合功能性電刺激有許多優勢例如：
FES 可以增加突觸的活性輔助肉毒桿菌的吸收
FES 可以協助肉毒桿菌的擴散
FES 本身就具備可以降低張力的效果
FES 可以加強拮抗肌的力量而肉毒桿菌可以減少主動肌的張力
在一篇近期的系統性回顧中發現，相較於單獨使用肉毒桿菌治療，配合 FES 可以有更好的臨床效果，MAS 可以下降至少一級。目前尚未明瞭 FES 配合肉毒桿菌達到降低張力的確切機轉，有可能是來自增加肉毒桿菌的吸收也可能是來自調控脊髓與大腦的神經活性。對於外來的研究應該著重於更細部的治療流程，例如應該使用多久的 FES 與應該在注射肉毒桿菌後多久進行 FES 的治療。目前現有的研究有使用 30-60 分鐘進行一次的治療並且由一日一次到一日六次，持續時間從三天到 12 週不頂。這份共識聲明建議可以以 FES 刺激被注射的肌肉以達到更好的效果。
其他治療 Other concomitant therapies
除了上述治療外還有一些比較新式的治療都具有潛力，例如經顱磁刺激與經顱電刺激。但由於目前的證據仍不夠充分，因此這份共識目前暫時不將這兩項治療納入輔助項目之中。近期也有一些機器人復健相關的文獻，有鑒於機器人復健可以增加整體復健的時間，因此對於張力的處理也具有相當不錯的潛力，然而與上述的經顱刺激相同，由於證據等級仍不充分，因此目前這份共識沒有將機器人復健納入。
遠距復健或自我復健 Telerehabilitation or Self-rehabilitation
因應疫情的爆發，遠距復健是近期非常熱門的話題。雖說這方面的產品與研究很多都還在開發階段，且目前的觀察重點也不是在張力上，但考量其特性可以增加復健的時間，這份共識推薦可以將遠距醫療或復健作為傳統由醫療人員協助與指導的復健的輔助項。
總結
從一年多以前接下科內肉毒桿菌注射的業務後，也和部主任學習了一段時間。肉毒桿菌的注射看似簡單，但實務上的執行其實有很多的細節可以探討。在這一年多的臨床經驗中，Dr. M 自己覺得最重要的是目標設定，必須要和患者與主要照護者討論應該如何調整施打的劑量。張力的存在對於許多患者而言是必須的，沒有了張力在日常生活中的功能反而會更加受限。如何調整藥物的使用讓張力達到剛剛好可以輔助日常生活其實很靠經驗。肉毒桿菌的注射有一個先天上的弱點，病人回診時通常是藥效已經退的時候，所以在看診時有時候不好評估上次的劑量是否足夠，只能透過和患者溝通看看他們的感受並進行激動的調整。關於肉毒桿菌的基本知識與健保申請可以參考：肉毒不是醫美的專利 肉毒桿菌在張力的應用。
Dr. M 我們下次見!
