Figure from Internet
肌肉不使用會慢慢地萎縮，大小腳更是一些下肢肌肉骨骼傷害後常見的問題，特別是在前十字韌帶斷裂或阿基里斯腱斷裂後都很常發生。這些肌肉的萎縮或流失甚至可能持續數年之久。由 於 Dr. M 自己的阿基里斯腱斷裂，看著自己的肌肉萎縮有感，所以快速的搜尋了一些文獻，簡單的作一個小整理。這邊的肌肉萎縮原則上特指因為失用 Disuse 所導致的萎縮。
肌肉為什麼會萎縮
肌肉因失用 Disuse 而萎縮涉及許多細胞層面的問題，最簡單也常用的說法是蛋白質的合成與降解出現異常。
蛋白質合成能力下降
蛋白質合成能力的下降被認為是其中很重要的原因，而又以 Akt-mTOR 的這個路徑有最多的研究，而 Insulin resistance 也被認為透過 IGF1-Akt-mTOR 這條路徑影響蛋白質的合成。關於 Akt-mTOR 的研究絕大多數是在動物實驗，人體實驗中有時候無法找到類似的關聯性，這也暗示著除了這條路徑以外還有別的路徑影響著蛋白質的合成。Focal adhension kinase FAK 這個物質在人體實驗中也被發現和蛋白質的合成有關。除此之外，在一些基因的層級如 mRNA 與 rRNA 也被認為止蛋白質合成。
Figure from Gao Y et al., 2018
蛋白質降解增加
關於蛋白質降解增加的相關機轉研究不如合成降低這麼完整，主要是在監控上比較不好監控相關的指標。蛋白質降解增加的機轉也非常複雜，但有許多研究顯示在 mRNA 的層級的一些基因表現會影響到蛋白質的降解。這些研究很多也是來自動物研究，人體研究相對沒有一致性，常見的基因包括：FOXO transcription factor FOXO1, FOXO3 的過度表現會促使 MuRF1 與 MAFbx 的表現進而導致肌肉的萎縮，而這些基因的表現程度在不同的肌肉有所不同，同時也和 unloading 減少承重的時間有關。 FOXO 也和前面提到的 PI3K-Akt 路徑有關。
Figure from Gao Y et al., 2018
除了上述的機轉以外，還有另外兩個常見的機轉，分別為 ROS Reactive oxygen species 以及 Calcium overload。氧化壓力會造成 ROS 的產生並且影響到蛋白質的合成與分解，這被認為是影響蛋白質代謝很重要的因子。ROS 會透過影響胰島素阻抗來影響蛋白質的合成，同時也會影響 FOXO 以及 NF-kB 來影響蛋白質的降解。鈣離子 Calcium 是維繫細胞代謝很重要的離子，同時也大量的參與在心肌細胞與骨骼肌細胞的生理表現，在 Disuse 的肌肉中有發現鈣離子濃度上升的情形，而鈣離子會透過影響到 Ubiquitin protease system 中的 Caspase 類而引發蛋白質的降解以及和 Calpastatin 共同透過 Calpains 的路徑影響到蛋白質的降解。 總之 ROS 和 Calcium overload 會影響到蛋白質的代謝，但這兩者之間的關係還不是很明確，需要更多研究證實。
總的來說，目前認為 Disuse atrophy 的原因最主要是來自蛋白質合成能力的下降配合一定程度的降解增加，所以想要減緩這種情形可以朝這個方向著手。
肌肉萎縮需要多久
肌肉萎縮需要多久的時間會影響到臨床上介入的積極性，對於一些運動選手而言這個議題可能更加重要。手後絕大多數的情形下，為了避免有過多的組織張力，術後會選擇把這些結構擺在相對縮短的位置，而過去動物實驗中也發現，當將肌肉擺在相對縮短的位置時更容易導致萎縮。2022 年有一篇研究專門回顧相關主題的文章，有興趣的人也可以下載閱讀全文。
過往針對這類型的研究通常是在太空環境中，這些研究結果並沒有辦法完整的應用手術後固定的情形。以目前研究看來因為沒有使用導致的肌肉流失在初期最嚴重，中後期會慢慢達到平衡，同時不同肌肉對於 Disuse 的反應也不同。此外，本身的條件也會影響到肌肉流失的速率，一個長期臥床且有疾病的老人流失的速度會比健康人更快，如下圖可以看到在加護病房的人的肌肉流失比健康人快。
Figure from Hardy EJO et al., 2022
肌肉的萎縮或流失最快可以在固定兩週後在股四頭肌讓看到。在有嚴重疾病的患者身上（ICU）肌肉流失的速度會是一般人的 2.5 倍左右，這被認為和系統性的發炎反應有關。術後固定的研究一般都是在腳踝骨折之後，目前看來腳踝骨折後的肌肉流失速率也比一般人高，這其中可能和局部發炎反應有關，但也可能因為固定程度不同有縮差異，在健康受試者的資料中絕大多數是透過懸吊或躺床，而在骨折的案例則是石膏固定，後者通常也都禁止承重，所以連基本的肌肉收縮可能都無法。不論在哪一個族群，肌肉的流失在初期都是最快的，隨著時間的演進會慢慢減緩最後達到一個相對的平衡。
Figure from Hardy EJO et al., 2022
不同肌肉看來在肌肉流失上也有所不同，目前看來最容易流失的肌肉群依序為小腿後側肌（外側腓腸肌相較內側與比目魚肌流失的慢）、股四頭肌（股直肌又比其他肌肉流失的慢）、腿後肌與脛前肌。這樣的分佈可能和原本的使用程度有關，在站立時出最多力量的肌肉最容易受到影響。此外，也有研究提到在 Disuse 的情形下的肌肉流失可能會以 Type 1 fiber 為主，而且會導致慢縮肌轉變為快縮肌，若是癌症相關導致的虛弱則會以 Type 2 muscle 流失為主，並且可以觀察到快縮肌轉變為慢縮肌。這其中原因 Dr. M 認為可能可以用哪一種肌肉類型受到外力（Disuse 或癌症）影響來解釋，被固定可能導致平常就會出力的 Type 1 也受到很大的影響，而衰弱或虛弱則是以做大動作為主的 Type 2 受到影響較多。
Figure from Hardy EJO et al., 2022
所以肌肉基本上從固定的當下就開始流失，這樣的流失除了沒有使用的失能以外，也涉及一些賀爾蒙或基金層級的改變。下面有一篇研究結果指出最快五天就會見到有統計意義的肌肉流失。
如何避免肌肉萎縮
避免肌肉萎縮的方式有很多，但目前來說沒有非常強的證據等級。肌肉萎縮會造成後續訓練以及功能上的難度增加，因此若能盡可能避免在被固定或限制活動下的萎縮程度，對於整體的預後及復健都會有些幫助。在預防與避免萎縮下主要可以透過營養的補充、運動介入以及儀器類型的介入為主。
抗氧化物與抗發炎物質
不過這類型的研究許多都是以動物研究為主，而有些研究也出現不同的結果。文獻中有提及的一些物質包含 Polyphenols 類 (Resveratrol)、Tea catechins、Vit E、SS-31、Curcumin、N-acetylcystein、魚油、Tetramethylpyrazine 以及一些中草藥等等。
運動與訓練
運動類型的介入是最有效果的，然而這樣的狀況在一些骨折或肌肉骨骼損傷的個案上比較不切實際。不過過往有研究顯示在經過固定兩周後只要透過高強度的阻力訓練就可以恢復原本的肌力，這樣的結果應用在阿基里斯腱斷裂上至少可以對於股四頭肌的萎縮不用過度擔心，等到可以承重後便可以執行高強度的訓練。不過運動的效果也是有個體差異的，在年輕族群中較容易恢復肌力但老年族群相對就比較困難。在討論訓練時有一個蠻常被提及 Cross education 的概念，透過訓練好側的肌肉可以減緩患側的流失，2023 年在倫敦的 IsoK 會議也有講者提到這個概念，當時是應用在 ACL 術後的患者，講者也強調這樣的 Cross education 要及早進行而且強度要夠才會有效。
營養補充
營養方面的介入目前就以蛋白質系列的研究最多，透過補充蛋白質有機會可以減緩肌肉的流失，其中必需胺基酸的攝取非常重要而支鏈胺基酸 BCAA 與 Leucine 白胺酸更是常被提及的重點，另一個很長提到的營養補充品是富含 Omega 3的魚油。然而值得注意的是有研究提到營養介入對於肌肉質量的保護效果可能有限，不過對於肌力的維持看起來還是有幫助。
個人經驗分享
Dr. M 在 2023 年的 7 月 9 日打球時阿基里斯腱斷裂，於 2023 年 7 月 11 日開刀縫合，下面是自己的一些照片提供給大家參考。的確如同研究所說，其實肌肉流失的速率很快，但依照維度來說後面的維度算是有回來，只是肌肉的力量還是有差異。所以單純看肌肉量是一回事，肌肉真實的功能才是最重要的。過往關於阿基里斯腱斷裂的回場研究也有提出肌肉維度不適合作為回場的參考，肌肉力量或功能才比較適合。
時間軸由左上至右下依序為 8/2、8/16、8/18、9/1、9/9、9/22
總結
失用後導致的肌肉流失機轉很複雜，目前被人為和蛋白質合成與分解的改變有關，這中間涉及了許多基因層面的調節，不單純只是減少使用導致。不同個體對於失用導致的流失反應也不同，年紀較大或有全身性疾病的人會有更多的流失，而因為手術後固定的患者可能因為完全無法承重與固定造成肌肉失用的狀況更加嚴重。肌肉的流失在初期最明顯，中後期會慢慢達到平衡且不同肌肉的表現也不太一樣，一般來說 Type 1 比 Type 2 更容易流失，同時也可能有 Fiber type 之間的改變，而負責穩定的肌群看起來又比負責大動作的肌群更容易受到影響。處理失用導致的肌肉萎縮可以從抗氧化與抗發炎物質、運動介入以及營養介入三方面著手。在運動的介入上會強調提早活動或做最基本的肌肉收縮，此外也可以考慮用 Cross Education 的方式進行。至於營養與抗氧化物的選擇很多，主要會議蛋白質與必需氨基酸的補充為主，其他包含魚油或 Vit D 也是可以選項。
References
1. Gao Y, Arfat Y, Wang H, Goswami N. Muscle atrophy induced by mechanical unloading: mechanisms and potential countermeasures. Frontiers in physiology. 2018;9:235.
2. Hardy EJO, Inns TB, Hatt J, Doleman B, Bass JJ, Atherton PJ, et al. The time course of disuse muscle atrophy of the lower limb in health and disease. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2022;13(6):2616-29.
