Figure from Internet
五十肩是一個常見的臨床肌肉骨骼疾病，許多人都未五十肩所苦，因為除了疼痛以外還會伴隨關節活動角度的下降，導致整體的生活品質很差。雖說五十肩算是大家耳熟能詳而且相對常見的疾病，但針對五十肩的病生理與處理方式其實沒有相當明確。Nature Reviews Disease Primers 這本 impact facor 高達 65 的期刊近期刊登了一篇關於五十肩的文章，今天想藉由這一篇文章為主體，配合一些在醫院看到的臨床經驗來介紹這個疾病，有興趣的人可以查看原始文獻。
簡介 Introduction
五十肩可以分為原發性或繼發性兩種，原發性代表並沒有明確的致病機轉而自然發生，繼發性代表和創傷、手術或其他病灶如肩夾擠、旋轉肌撕裂有關。五十肩通常會有三個階段：
Stage 1（疼痛發炎期）： 疼痛與關節角度開始喪失
Stage 2（冰凍期）：關節角度喪失明顯，疼痛慢慢下降
Stage 3（解凍期）：關節角度慢慢恢復，通常疼痛輕微
五十肩的患者通常會看到肩關節囊組織的沾粘與增生，這些現象的原因被認為和一些細胞激素、生長因子或酵素作用有關。下圖為五十肩的不同階段表現，下面以健康的關節、早期五十肩與晚期五十肩作為舉例。
Figure from Neal L Millar et al., 2022
正常的肩關節可以看到關節囊和周邊的韌帶都沒有過度增生或血流神經的增加，此時的結締組織會以第一型的膠原蛋白為主，而腋下處的關節囊也保有正常的空間。正常肩關節內的細胞主要以纖維母細胞 Fibroblast 為主，會製造出具有彈性的胞外基質 ECM 以提供支撐。
Figure from Neal L Millar et al., 2022
進入五十肩前期可能會看到滑膜 Synovium 的增生，裡面會伴隨一些發炎物質，而這些發炎物質會慢慢浸潤到關節囊與周邊的韌帶導致纖維化與組織增厚。
Figure from Neal L Millar et al., 2022
五十肩晚期會看到緻密且雜亂的纖維化組織伴隨著發炎反應與神經血管新生，綜合的結果會導致關節囊的體積下降並且產生關節的僵硬，進而限制關節活動度並產生疼痛。針對五十肩的處理目前還沒有一個非常具有系統與實證醫學導向的處理原則。相關的治療方法非常多，並且會依照不同的階段有所不同，從早期的藥物介入、物理治療到後期的手術、震波、注射治療都有人在執行。雖然五十肩是一個自限性疾病，大約一到兩年的時間會慢慢緩解，但實務上大約會有 20-50% 的人還會有相關的僵硬與疼痛。因此對於五十肩的認識與處理都還有很多可以進步的空間。
流行病學 Epidemiology
盛行率 Prevalence
現有研究顯示，一生當中普通人發生五十肩的比率約落在 2-5%，也有研究顯示大約 8% 的男性與 10% 的女性會受到影響。五十肩最常發生在 50-60 歲的年齡層，且如果有五十肩的問題，17% 的患者在五年內另一隻肩膀也會受到影響。
風險因子 Risk factors
五十肩被發現和許多問題會相伴發生，包含但不限於心血管疾病、帕金森氏症、腦中風、甲狀腺問題、高血脂、免疫疾病問題以及糖尿病。其中糖尿病的研究特別多，研究發現有高達 60% 的糖尿病患者可能會產生五十肩的症狀。此外，Dupuytren disease 的患者也被發現有較高的比例有五十肩，可能與這兩者的病生理機轉被認為類似有關。除了相關的疾病以外，包含抽菸、肥胖與低身體活動度都被發現和五十肩有關聯性。
除此之外，五十肩也被發現和肩膀的生物力學異常與神經的失能有關。但這邊的生物力學異常是指因神經問題導致較嚴重的異常，例如中風等問題。神經失能和五十肩的關聯性最早在 1959 年由 Thompson 與 Kopell 提出，他們發現盂肱關節的活動度下降會導致肩胛胸壁關節過度活動進而拉扯到 Suprascapular nerve 肩胛上神經，最後導致疼痛與肩膀失能的惡性循環。在中風或腦出血的患者身上也發現許多人會有五十肩的問題，而所謂的偏癱肩痛 Hemiplegic shoulder pain 也有很可觀的數量是來自五十肩。
下圖是一些相關的五十肩風險因子，可以區分為系統性風險因子、外在分險因子與內在風險因子。系統性風險因子主要是一些賀爾蒙或全身性的慢性疾病問題，可以看到和一些慢性發炎有關。外在的風險因子主要是一些外傷或是疾病但並非直接性影響到肩膀。內在風險因子則是肩膀本身的問題，因為這些問題導致的五十肩，這也就是所謂繼發性的五十肩。
Box from Neal L Millar et al., 2022
致病機轉與病生理 Mechanisms/pathophysiology
一般來說正常健康的關節囊是充滿 Type 1 膠原纖維的環境，這些纖維是充滿彈性而且沒有太多的神經或血管在其中。這些膠原纖維主要是由纖維母細胞 Fibroblast 所分泌Fibroblast 也會分泌其他的蛋白質類的胞外基質提供間關耶具有彈性的穩定結構。五十肩產生時，這些膠原纖維會逐漸纖維化並且轉變為 Type 3 的膠原纖維加上一些發炎介質。同時以會看到血管與神經的心聲配合關節腔的僵硬與體積縮小進而導致活動度下降與疼痛。這樣的致病機轉是隨時間緩慢發生，因此五十肩也可以簡單的以階段區分。
五十肩的不同階段
如同簡介所述，五十肩過往曾經被分類為四個階段，但近幾年來主要會分為三個階段來描述。Stage 1 是以疼痛作為表現，此時還沒有明顯的關節角度受限。此時在組織學上主要可以看到滑膜的發炎、血管新生並且逐漸浸潤到正常的關節囊組織。Stage 2 除了疼痛持續以外，最顯著的就是關節活動度持續下降，發炎反應會持續而且關節囊會逐漸攣縮。在關節鏡中可以發現滑膜發炎配合腋下關節囊空間的下降，此時也可以看到一些疤痕或沾黏組織。Stage 3 相較於前兩個階段的特色是以關節活動度的下降為主，在疼痛上通常會慢慢減緩。這樣的臨床表現和關節鏡的發現類似，在這個階段發炎的狀態慢慢減緩，但組織的沾粘與纖維化的情況明顯。下面的圖片是不同階段的五十肩示意圖。可以發現在從初期、中期到後期，在疼痛上會緩慢上升，等到達到最高點後慢慢下降，而關節活動度在一開始影響不大但慢慢會達到嚴重的限制，最後則會隨著時間慢慢恢復，也就是所謂的解凍。
Figure from Neal L Millar et al., 2022
發炎反應 Inflammation
發炎反應是五十肩眾多可能機轉的其中之一，在組織切片上可以看到慢性的發炎反應以血流量增加、纖維母細胞增生、滑膜變厚以及胞外基質沈積來表現。除此之外也可以看到許多免疫相關細胞的出現，包含 B 細胞、巨噬細胞 Macrophages、肥大細胞 Mast cells 與 T 細胞。這些發炎是偏向慢性的發炎，並非非常急性猛烈的發炎反應。
促發炎細胞激素 Pro-inflammatory cytokines
上 述的發炎反應被認為是五十肩核心的致病機轉，而在一些促發炎或誘導發炎的細胞激素中，TGFβ 是最常被研究的。TGFβ 在許多纖維化的疾病中都扮演重要的角色，在五十肩當中也不例外，他會導致多種細胞層級的纖維化反應，包含前述的胞外基質沈積 ECM protein production、纖維母細胞增生 Fibroblast proliferation 以及纖維母細胞與肌纖維母細胞之間的比例改變，同時也會影響到膠原蛋白本身的活性與收縮性。除了 TGFβ 以外，還有許多細胞激素也被列素研究的重點，包含 IL-1、IL-6、IL-10、GM- CSF、M- CSF、PDGF 與 TNF。
除了 TGFβ 及上述的物質以外，也有研究發現 IL-17A 在五十肩中有很重要的角色。前述提到的一些免疫細胞如 T 細胞中的 CD4+ 與 CD8+ T 細胞就會分泌 IL-17A。在正常的肩關節中幾乎不會看到這些細胞，而 IL-17A 對於疾病的貢獻也可以從在肌腱變性的組織中有增加的現象得到部分的證實。因此，目前也有以抑制 IL-17A 的藥物作為治療的研究進行當中。這些細胞或免疫層級的研究相當複雜，Dr. M 也不是這方面的專家，有興趣可以閱讀 Nature 的原始文章。文章內還有提到如 IL-33、Alarmin 等等物質在五十肩中也常常被觀察到。
神經與血管的改變 Neural and vascular changes
前述提到慢性發炎在組織切片上會出現血流量增加的情形，這樣的情況主要會在肩袖間隙 Rotator interval 被觀察到，所以在進行臨床的超音波檢查中，我們會去看肩袖間隙的型態是否有異常。主要的檢查重點會是喙肱韌帶以及其他肩關節囊的韌帶，可以參考下圖。
Figure from Siddharth Thaker et al., 2021
除了血流量增加以外，神經末梢增生是造成疼痛的原因之一，在細胞層級上可以看到 CD34 這個細胞表面的 marker 與 Vascular endothelial growth factor VEGF增加，這些物質的增加可能和一些促進神經生長的受器被活化有關。除了本身神經密度的增加外，文章中也有提到他會提高一些通道蛋白與相關蛋白質的密度與濃度，包含 Acid-sensing ion channels ASICs、Calcitonin gene-related peptide CGRP 與 Substance P。這些物質會去調節身體對於疼痛的敏感性與慢性疼痛的問題。其中 CGRP 被認為扮演神經與免疫系統之間的橋樑，這也在在反映五十肩的致病機轉並非單一，而是綜合許多的系統的問題。這樣的發炎狀態與免疫問題可以部分解釋為何五十肩的典型表現疼痛，常常發生在夜晚。
此外，文章中也提到疼痛中樞化的現象，這是 Dr. M 認為這篇文章非常經典也值得閱讀的一個部分。關於疼痛，這篇文章的討論角度非常全面，並不僅限於原發性的疼痛，也提到了慢性疼痛與疼痛的中樞化，後面也提到心理層面的影響。雖說文章本身並沒有特別提出解決方案，但也強調面對疼痛的問題應該要以多專業模式介入。
基質改變 Matrix changes
從發炎反應的組織變化中可以看到基質得改變，最明顯的表現方式就是肩關節囊的纖維化，這樣的結果就會導致活動度的下降。其實基質的改變本質上就是一種纖維比例失衡的狀態，在正常的肩關節囊中主要是以第一型膠原蛋白為主，但是在五十肩的患者身上會出現較多的第三型膠原蛋白並且還會多很多免疫相關的細胞與其他胞外基質如 Vimentin、fibronectin 與 Tenascin C 的參與。
代謝因子 Metabolic factors
在風險因子的篇幅中提到許多代謝性疾病的患者都會有五十肩的問題，例如高血脂、高血糖等疾病。其實這些疾病的共通點就是會引起慢性系統性的發炎反應。事實上，許多研究都表明糖尿病的患者很容易合併五十肩的情形，因為這些患者身上通常有許多發炎前驅物質如 TNF、IL-6 與 IL-1β 的表現，這些物質剛好也會出現在五十肩的患者的關節囊與滑膜中。
除了血脂與血糖的問題以外，甲狀腺的問題也被發現和五十肩的發生有關，這可能和 Calcitonin 這個物質有關，因為在這兩者中都會出現 Calcitonin 將的的情形。臨床上也有發現在停經後的婦女身上使用 Salmon calcitonin 可以改善五十肩的症狀。 Salmon calcitonin 可以降低 TGFβ、第一型與第三型膠原纖維的合成與纖維母系般的沾黏，這些現象都是造成纖維化的關鍵因子。目前有研究指出經鼻腔的 Calcitonin 治療可以改善五十肩的關節疼痛與加速功能的恢復。不過 Dr. M 覺得這個應該還在很早期的研究階段，因為以 Dr. M 在醫院中的所見，目前還沒有看到這樣的治療方式。
下面的圖表簡單的總結了一下五十肩在細胞層級可能的致病機轉，從下圖可以發現他是一個慢性的發炎狀態並且會受到許多免疫細胞的調控，最後導致纖維母細胞與肌纖維母細胞的轉換出現異常，進而影響到膠原蛋白的比例不均而產生五十肩相關的症狀。
Figure from Neal L Millar et al., 2022
診斷、篩檢與預防 Diagnosis, Screening and Prevention
這篇 Nature 的文獻花了很長的篇幅在釐清五十肩相關的病生理機轉，這部分和臨床端的執行相對來說關係較小，但是認識疾病本身的機轉才可以從根本的失衡解決問題。接下來會進入到更貼近臨床的部分，探討五十肩診斷、篩檢與預防。
診斷 Diagnosis
其實目前對於五十肩並沒有一個大家公認的診斷標準，但基本上臨床診斷上疼痛是五十肩的中心表現，而五十肩的疼痛又特別以夜間的疼痛、突發性動作下的疼痛為主。除了疼痛以外，整體性的主動與被動關節活動度的喪失是另一個重要的表現。除了夜間的疼痛以外，五十肩的疼痛通常是廣泛性的，可能會有肩膀、肩胛骨、胸口到上臂都有可能，但是比較少會延伸到肘關節以下。這樣的表現會造成早期的五十肩（尚未出現活動角度受限）難以和其他肩關節問題如旋轉肌腱病變做出區隔。此外，廣泛性的疼痛分布也要和頸椎的問題作出鑑別診斷。關於活動度下降其實目前也沒有一個很好的客觀標準，但以 Dr. M 的臨床經驗與上過的課程來說，可以透過所謂的 Capsular patter 來評估。一般狀況下，典型的表徵會先以外旋受限開始，接下來是外展與屈曲受限，最後才是內旋受限。這樣的結果也蠻符合超音波下常常可以看到喙肱韌帶 CHL 與下盂肱韌帶 IGHL 增厚的情形。
理學檢查
雖說臨床診斷還沒有一個好的客觀指標，但有些人會以在三個平面中有兩個方向的角度達到 30% 以上的受限或 50% 的外旋受限作為標準，但在評估活動度時要考量到是否有可能是疼痛所導致的肌肉緊繃，此時，去判斷關節的末端感覺 End feel 就很重要。在評估中另一個重點是要在多種姿勢與擺位下進行評估，如果是真的關節角度喪失，無論你如何改變姿勢（躺坐站）或是以開放鍊或閉鎖鍊進行評估應該都一樣，如果發現改變姿勢或動作模式活動度就有所改變，那就要高度懷疑是動作模式上的失能。
在鑑別五十肩這種被動結構的問題和旋轉肌病變這類主動結構的問題時，阻力測試是一個很好用的方式。如果是五十肩，理論上在關節中端角度 Mid range 時執行等長收縮不太會有明顯的疼痛，但若是旋轉肌病變，則應該能夠重現相似的症狀。同時在評估時也不要忘記進行頸椎的篩檢與評估，因為疼痛也可能來自神經根的壓迫。下圖是文章中建議的一個臨床診斷流程，有興趣的可以參考看看。
Figure from Neal L Millar et al., 2022
影像學 Imaging
在影像學上，X ray 的角色主要是排除一些潛在的關節退化，因為關節退化也會造成活動度的下降。但其實五十肩的診斷相當仰賴問診與理學檢查，在正常狀況下並不需要有一張 X ray 來協助診斷。其他的診斷工具如超音波與 MRI 也可以考慮執行，主要會看到關節增厚、腋下隱窩 Axillary recess 消失、CHL 與肩袖間係增厚、血流量上升等現象。面對頑固性的五十肩，這類型的影像檢查可以協助找出是否有潛在的腫瘤問題，雖然這樣的機率不高，大概只有 1% 不到。
以 Dr. M 在臨床上的觀察而言，超音波是比較常見的檢查方式，檢查重點是 CHL 與 IGHL 兩條韌帶是否有增厚。標準來說，CHL 比較沒有一個共識但 IGHL 大約會抓 5mm 左右來當一個判斷的基準，當然兩邊比較會是更簡單的做法。除此之外也可以順便看看是否有其他構造是造成五十肩背後的兇手，有可能過往有旋轉肌腱的撕裂導致疼痛而影響關節的活動，久而就之就產生了沾黏。MRI 也是一樣的道理，協助對於其他結構的診斷。文章也再次強調五十肩其實主要是臨床診斷，影像學只是輔助或協助治療。
篩檢與預防 Screening and prevention
五十肩被發現和許多系統性疾病有關，例如糖尿病、心血管疾病與甲狀腺疾病。雖然在實證醫學上目前無法得出他們的關係是因果關係還是只是彼此有關連，但這些疾病背後的機轉在理論上的確有可能導致五十肩。主要原因在於這些疾病都會以慢性低度的發炎來呈現。然而，目前還沒有建議針對五十肩的個案進行常規性的血液檢查，不過 Dr. M 認為在面對患者時可以簡單的透過衛教的方式來提醒。
這邊提到了面對慢性疼痛的處置也是處理五十肩很重要的一環。五十肩目前被認為是一個自限性疾病，大多數在 1-2 年會自行緩解，然而有一定比例的人會有延續的症狀。一般來說超過 3 個月的疼痛就可以被歸類在慢性疼痛，一但演變為慢性疼痛，處理病灶本身就未必能解決問題，因為中樞的敏感化現象可能就已經出現。因此，在衛教病人五十肩的正常病程，避免過度恐懼活動就是處理五十肩中很重要的一環。
在研究上也有發現焦慮與憂鬱的患者在通常會有較長的症狀持續期，同時在預後上也比較差一些。此外，肥胖與吸煙都是五十肩獨立的風險因子，因為這兩者會導致一定程度的失能、睡眠障礙與降低疼痛的閾值。
面對一些頑固性的個案，就必須採取多專業、跨團隊的介入模式，從生理、心理與社會的不同層面著手。建立患者對於疼痛的認知、避免一些錯誤的想法、改善睡民品質與提升心理健康都很重要。面對五十肩應該將其視為一個系統性的疾病而非單純限制在肩關節這個局部的問題。
處置與治療 Management and Treatment
在了解處置與治療之前，對於病生理理的機轉很重要，有了對於病生理理的了解才能對症下藥。然而，目前對於五十肩的病生理機轉還沒有很明確，也因此針對五十肩的治療方式非常多。一般來說，治療可以簡單區分為手術治療與非手術治療。非手術治療會是第一線的治療，主要包含物理治療、藥物治療以及注射治療。在五十肩的治療中，最重要的目標就是減緩症狀，針對伴隨的活動度下降與疼痛進行改善。
非手術治療 Non-operative management
非手術治療是五十肩治療的第一線選擇，然而前面有提及五十肩有一定的比例是自限性疾病，也就是說隨著時間的推移會自行好轉，所以其實很多時候未必能夠斬釘截鐵的說整體症狀的改善是來自額外治療的進步，而不是單純的疾病進程。
患者教育 Patient education
五十肩的病程可能長達一兩年之久，所以給予患者病程自然進展的概念非常重要。有了這樣的基本概念再給予其他治療的選項，這樣一來患者在生活上或與這個疾病的相處上會有更多的了解，以避免一些不良的預後因子如壓力或對於動作的害怕。在衛教上很重要的一點是強調不同階段的處置方式有所不同。在五十肩的初期不要過度強調提早活動或關節角度的訓練。在初期的時候應該盡可能避免任何的疼痛與潛在的發炎狀態，而在中期或末期則可以允許 24 小時內的疼痛。
物理治療 Physiotherapy
相較於沒有執行任何治療，接受物理治療的中在短期可以有疼痛減緩與關節活動度改善的效果，然而對於整體疾病的進展則未必會有加速的效果。物理治療的範疇很大，從儀器治療、徒手治療到運動治療都算是物理治療的一環。在徒手治療中有許多的技巧在疾病的前期與後期都對於疼痛的緩解與關節活動度的改善有幫助。同時執行這些治療也會誘發身體自然的內生性疼痛抑制系統的作用。不過要再次強調在疾病初期比較敏感的階段應該要避免過大角度的被動活動度訓練以及關節囊的伸展，因為在這個階段這樣操作反而可能加重發炎反應。在執行這些關節活動度或伸展時可以透過所謂終端角度的維持時間 Total end range time TERT 來當作運動強度與劑量的評估方式。 TERT 和關節被動活動角度的增加有線性的關係。
針對一些高度敏感的患者，例如疼痛指數 7/10 分者，在進行介入時要小心不要誘發額外的疼痛，如果面對中等程度敏感的患者（疼痛指數在 4-6/10 分），則可以視情況增加復健的強度與時間。在一些輕微的個案上，如疼痛程度為 3/10 分，可以考慮加入一些伸展並且延長時間，在執行的過程中也可以允許一定程度的疼痛與不適。研究指出以疼痛為引導並且採用相對溫和且支持性的療法與運動在追蹤兩年的期間會比高強度且密集的被動伸展配合鬆動術來的有效果。此外，研究也提到在有專業人士監督下的訓練會比自己執行的效果來得好。
在處理活動角度的同時如果加入一些肌力強化的訓練與電刺激，在研究上也發現對於疼痛、活動度、功能與肌力都有改善。然而，有些研究的結果和一般復健的概念小有出入，他們發現加入肩胛胸壁相關的訓練（肩胛骨訓練）和上述的肌力強化、鬆動術等訓練相比並不會有太多的改善。
儀器治療的部分，在冷熱敷、經皮電刺激、電磁場治療、低能量雷射、短波、治療性超音波等等都在疼痛的緩解與角度的進步上有正面的效果。然而，有鑒於這些治療大多數是輔助性質，其實症狀的改善也有可能來自五十肩的自然進程。 在發散型震波的部分也有研究指出針對疼痛、功能與活動角度和安慰劑組相比有顯著進步。聚焦型震波比起口服類固醇來說有更好的效果。不過截至今日，震波在五十肩的治療效果上還沒有一個非常明確的結論。
常在中風患者身上使用的鏡像治療應用在五十肩上的效果也不錯，研究顯示在減緩疼痛、功能、活動角度上都有所幫助。鏡像治療是透過恢復感覺輸入與運動輸出的回饋機制來達到治療的效果，但仍需要更多研究來證時。臨床上 Dr. M 自己是很少看到五十肩的患者以鏡像治療進行訓練。然而，中風病人有一定的比例會出現五十肩，在這樣的狀態下鏡像治療可能就非常適合。
除了特別針對肩膀的訓練以外，整體性的身體活動也很重要。Dr. M 很喜歡 Nature 這篇文章的廣度，除了提及一些疼痛中樞化等系統性的問題以外，也提到身體活動的重要性。這樣的邏輯是以一個宏觀的角度看待患者的整體狀態，而非單純注意到疾病本身。維持良好的身體活動可以對整體的健康、福祉、睡便品質、情緒等等都有正面的效果。此外，減少坐式生活也可以改善新陳代謝的能力，降低慢性發炎以及胰島素阻抗。這些不良的因子或風險因子在前面的篇章中也都有提及。目前對於身體活動指引的大概建議是
每週 150 分鐘中等強度有氧運動或 75 分鐘高等強度有氧運動或兩者混合，並且配合至少兩次的阻力訓練，若是老年人要加入至少 2 次的功能性平衡訓練，最後就是盡可能減少坐式生活。
藥物治療 Pharmacotherapy
藥物治療是以控制疼痛為主，比較常使用的藥物有普拿疼與 NSAID 非類固醇類消炎藥。普拿疼針對五十肩疼痛的處理在證據等級上有限，但考量藥物的安全性，在使用上還是可以嘗試看看。NSAID 由於五十肩的可能病生理理機轉就是一個慢性發炎導致纖維化的結果，理論上在前期的使用會比後期來的有效果。然而，在臨床實務經驗上並沒有看到這樣的結果，NSAID 或許對於疼痛有所改善，但對於關節活動角度並沒有太大的貢獻。不過 NSAID 本身也會影響到一些 Serotonergic system 的作用，因此也可以達到部分的疼痛調節效果。
口服類固醇對疼痛緩解和安慰劑相比有快速的止痛效果，但長期來看並不能有所改善，而且類固醇的使用還要考慮可能會造成停用之後的症狀反彈以及其他生體全身性的反應例如血糖升高等等。一般臨床使用上，Dr. M 也幾乎沒有看過有人用口服類固醇治療五十肩。
注射治療 Injection
目前除了手術以外，針對數時間更積極的治療方式就屬注射治療。針對注射治療的方式有很多，包含玻尿酸注射、Suprascapular nerve block、纖維溶解酶治療 Collagenase treatment、 肉毒桿菌注射與關節擴張術 Hydrodilation。以現有的證據看來，Nature 的這篇文獻是認為肉毒桿菌注射與關節擴張術是最具有效果的。詳閱 Nature 的文章可以發現針對肉毒桿菌的使用其實也就引用一篇 2013 年的文章。事實上，在臨床上 Dr. M 自己很少看到單純五十肩用肉毒桿菌進行治療，除了肉毒本身的作用機轉是否和五十肩的可能致變機轉相應值得討論外，在台灣肉毒桿菌一瓶 100 單位的價格就要 7000 元左右，所以是相對而貴的。針對肉毒桿菌的注射較多的研究是在中風後的偏癱肩痛，在這部分算是相對具有證據等級。關節擴張術是透過相對大量的液體灌注進入關節腔達到改善疼痛與活動度的效果。這類型的關節注射可以簡單分為下列三種：
單純注射類固醇，並非大量液體的注射
大量液體（超過 10 ml）注射入關節腔，無類固醇
大量液體（超過 10 ml）注射入關節腔，有類固醇
關節內注射類固醇適合使用在五十肩早期伴隨相對嚴重的發炎反應時。此時還沒有出現嚴重的關節角度受限，在這個階段給予注射可以降低疼痛與減緩發炎反應。在這篇 Nature 的文獻中提到，類固醇的注射與安慰劑組比較，在 6 個月以及 12 個月的長期追蹤看起來並沒有顯著差異。關節內注射類固醇的使用在短期內的效果是相對明確的，和物理治療比起來針對疼痛的改善更加明顯，但同樣的在長期追蹤下就沒有太顯著的差異。研究中也顯示單純的類固醇注射對於關節活動角度並沒有顯著改善的成果，但若搭配上物理治療，就可以有顯著的改善。這裡也提到早期識別五十肩的重要性，因為關節內類固醇的注射效果在疾病早期是優於晚期的。不過注射也並非完全沒有副作用的可能，雖然機率小但還是要注意如缺血性壞死、感染、肌肉骨骼的疼痛等等，同時對於血糖也可能造成波動。 有一篇統合分析研究發現單純類固醇的注射無論有無使用大量的液體都可以在短期達到有效的疼痛緩解、關節角度與功能的進步，但看起來加上大量液體的擴張術效果更好。此外，在關節角度的進步上可以延續到注射後的 24 個月。
其實以 Dr. M 在臨床所見，目前針對五十肩的注射治療有兩個大方向，剛好下面這篇 2022 年的文獻提供了一些線索。主要的兩種注射方式分別是注射進入關節腔或是直接打在周邊的韌帶（以 CHL 與 IGHL 為主）。
在醫院中，Dr. M 看到執行韌帶注射的患者通常在打完針之後會有一定程度的立即改善，而做關節內注射的患者就看注射的體積大小，如果有加入類固醇或局部麻醉劑並且使用相對少的體積，通常在疼痛上也會有立即改善，但是在關節角度上就沒有這麼明顯。如果是打大量的體積進行關節擴張術，那很多人剛打完會覺得非常脹很不舒服。這篇文獻的結果發現無論是注射在 CHL 與 IGHL 這一組或是進行關節腔注射這一組的患者在追蹤的第二與第四個月都有顯著改善，但是韌帶注射的這個組別效果較好。
Dr. M 目前在臨床上看到的狀態是如果患者主要呈現肩關節外轉受限，那會優先考慮 CHL 這條韌帶。如果是肩關節外展或屈曲受限，那可能會先考慮 IGHL 這條韌帶。臨床操作上，CHL 的打法可以找 Rotator interval 的 view 也就是偏短軸或是在長軸下直接打在喙突 Coracoid process 附近的韌帶接點。這些地方有些時候需要有一定的掃描技巧。掃 CHL 時主要要先找到 CAL 也就是 Coracoacromial ligament，找到之後固定 Coracoid 端然後將另一端轉向 Humerus，並且稍微調整一下就有機會可以看到。如何分辨這兩條韌帶除了位置以外，可以透過肩關節的外旋來分辨。CAL 不會隨著外旋移動但 CHL 會。
上圖是後側看盂肱關節，是關節內注射常用的角度
快速移動下可以看到在 CAL 下方有一個暗暗的束狀結構 CHL
慢速移動下可以看到隨著肩關節外轉，CHL 會被繃緊，上面的 CAL 不動
IGHL 的打法在掃描上相對簡單，但前提是建立在有一定活動度的前提條件，如果患者幾乎無法屈曲露出腋下，這樣在掃描上也會很困難。此外，這邊的注射也要小心腋下的神經與血管。因此，也有一部分的醫師會選擇先以關節腔內的擴張術作為起手式，等到有一定角度的時候再開始針對細部的韌帶進行治療。
Figure from Paul Michelin et al., 2013
Nature 的文獻簡單針對非手術治療做一個不同階段的小總結，簡單來說類固醇的注射與 NSAID 的使用是何在第一階段早期的五十肩使用，物理治療適合使用在第二階段與第三階段的五十肩，物理治療包含各式各樣的儀器治療。鏡像治療或阻力訓練適合在第三階段的五十肩使用。
Table from Neal L Millar et al., 2022
手術治療 Operative management
目前來說很少狀況下會透過手術治療五十肩，手術這部分也非 Dr. M 專業，所以就簡單的翻譯一下 Nature 文章中的內容。由於症狀在某部分的患者身上會持續，這時手術治療可以提供一個相對快速與完整的恢復。手術治療的目的在於解除沾黏的關節囊組織，主要目標是肥厚跟過緊的盂肱關節腔以及周邊的韌帶。
Manipulation under anesthesia MUA
MUA 的目的是直接性的拉開沾黏的關節腔以恢復活動度。目前對於 MUA 合適的時間還未有定論，有些研究在五十肩剛診斷就執行，有些則會等到保守治療一年無效才考慮。目前針對 MUA 的效果都算理想，大約有 80% 的患者會得到症狀的改善。然而，這邊要特別注意 MUA 也很靠醫師的經驗，在麻醉狀態下肌肉是沒有什麼張力來保護，所以也要小心在移動的過程中可能會有骨折或脫臼的情況。
ACR with or without MUA manipulation
ACR 是指透過關節鏡直接清除一些增厚或發炎的關節囊組織。目前的研究看起來這個手術的效果非常好，可以達到很棒的疼痛緩解與增加關節角度的效果。
ACR 與 MUA 的比較
在一個名為 UK FROST 的研究中，他們比較了早期接受物理治療、MUA 與 ACR 的差異。結果顯示絕大多數的患者在追蹤 12 個月都有不錯的症狀滿意度，但組間的比較看起來是以 ACR 優於 MUA 又優於單純的物理治療，不過彼此間沒有顯著差異。這邊的物理治療是一個為期 12 周總共 12 次的治療組套。
雖說 ACR 看起來可能效果較好且比較不需要後續的治療，但在治療的金額上也相對昂貴而且畢竟是開刀也有一定的風險存在，因此還是適合當作第二線的治療方式。反觀物理治療由於侵入性低且有一定的成效，所以被認為適合做為第一線治療。
生活品質 Quality of life
這篇 Nature 的文獻花了不少的篇福著重在針對疼痛、生活品質與各種患者導向的指標。由於五十肩的病程相對長，所以很可能伴隨一些睡眠障礙或精神健康方面的問題，這可能會影響到整體的生理、心理狀態並影響到生活品質。五十肩相關的共病症會增加失能的程度與降低生活品質但並不會改變疼痛的程度。
關於五十肩患者自己的經驗與想法是現有研究中很被忽略的部分，患者的感受來說都提到由於對於疾病整體的不了解（如何診斷、病因、後續治療等等）造成自己鍛娛疾病的認知和醫師有一段落差。因此，加強患者的教育是治療五十肩當中不可忽略的部分，特別是在疾病的自然進程的部分。
未來進展 Outlook
在未來研究的展望上，當然還是希望可以更加了解這個疾病的病生理機轉，這樣才能有最適切的治療。儘管大約影響到 5% 左右的人口，但五十肩的相關研究仍舊落後於許多肌肉骨骼相關的疾病。此外，近期許多研究慢慢揭開了五十肩相關的病生理機轉，醫療臨床工作人員也應該將這些發現融入在自己的治療當中。
在物理治療的進展上要注意不是所有問題都要及早開始活動，即便要活動在五十肩的不同階段下也有不同的作法。再次強調在五十肩的初期，也就是相對發炎反應比較明顯的階段，要盡量比免過多的疼痛產生，因為這樣反而會加重發炎的狀況。所以針對五十肩也需要一個相對完善且有跡可循的治療指引。
近幾年來在細胞層級的研究領域中不斷有新的發現，包含和 TGFβ pathway 有關的種種研究都不斷推陳出新。在免疫系統和發炎狀態的連結上也有不同的生物指標可以提供我們不同的資訊，這部分的研究未來如果越來越完整，也可以協助透過不同方式給予適切的治療。
臨床治療的進展上主要就是面對疼痛這個問題，疼痛不是單一的一個症狀，他是一個系統性的問題需要被正視。關於疼痛所導致或相關的種種問題都可能影響預後並造成惡性循環。憂鬱、焦慮等心理狀態問題會影響到睡眠狀態與生活品質，這些因子對於五十肩的預後確切會有多大的影響也需要更多研究告訴我們答案。雖說前面針對五十肩的一些相關因子都還沒有被證實有明確的因果關係，但其實從現有證據就可以提供我們應該針對患者的整體健康進行建議，也就是落實身體活動指引的內容。
最後，在未來五十肩可能會變成一個像雨傘的疾病類群，包含了許多不同的亞型，因為分別來自許多不同的病理機轉，也因此對於疾病的進程、預後以及處理方式可能都會不一樣。針對這個疾病的處理需要從多面向進行考慮，甚至將基因、環境因子等等一起納入，最後才能產生一個對於五十肩完整的治療模組。
總結
Dr. M 相當喜歡 Nature 的這篇文獻，一開始會看到是因為 Adam Meakins 這位治療師的關係，大家有興趣可以看他的社群媒體 The Sports Physio。這篇文獻的前段其實讀起來很吃力，因為 Dr. M 的生化與基礎醫學很差，不過在臨床端的探討就看得很津津有味。其實這類型的大型回顧文章在每一個細節上未必會比單獨探討的文章精彩，但可以涵蓋很多整體性的概念。其中我最喜歡的就是針對疼痛的概念與強調身體活動的重要性。未來在看待五十肩不應該只是當作局部的疾病，而應該以整體宏觀的角度去考量這可能只是一個長期慢性發炎的其中一個表徵。遇到這類的病人對於疾病進程的衛教與如何處理、看待疼痛非常重要。在醫療端上可以嘗試透過關節腔內的擴張注射或針對局部的韌帶進行施打。Dr. M 自己是蠻喜歡施打韌帶的作法，臨床上也看到有不錯的改善，但經驗有限要等累積比較多的案例之後才能和大家分享。
Dr. M 我們下次見！
REFERENCES
1. Millar NL, Meakins A, Struyf F, Willmore E, Campbell AL, Kirwan PD, Akbar M, Moore L, Ronquillo JC, and Murrell GAC. Frozen shoulder. Nature Reviews Disease Primers 8: 1-16, 2022.
2. Lee SH, Choi HH, and Chang MC. Comparison Between Corticosteroid Injection Into Coracohumeral Ligament and Inferior Glenohumeral Capsule and Corticosteroid Injection Into Posterior Glenohumeral Recess in Adhesive Capsulitis: A Prospective Randomized Trial. Pain Physician 25: E787-E793, 2022.
3. Michelin P, Delarue Y, Duparc F, and Dacher JN. Thickening of the inferior glenohumeral capsule: an ultrasound sign for shoulder capsular contracture. European radiology 23: 2802-2806, 2013.
