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神經性膀胱之藥物治療



Figure from Internet


神經性膀胱 Neurogenic bladder 是神經有受損的患者常見的醫療問題。一般而言,在復健科三大住院病人:腦中風 Stroke、創傷性腦損傷 Traumatic brain injury, TBI 與脊髓損傷 Spinal cord injury, SCI 中,最常見神經性膀胱的患者是脊髓損傷 Spinal Cord Injury,大約有 80-90% 的患者會有程度不等的問題。在中風的患者中則有約 50-80% 的人在中風後一個月會出現神經性膀胱的問題,但追蹤到半年後,絕大多數(70-80%)都會恢復。至於創傷傷性腦損傷的患者在過往研究中發現約有 44% 會有尿液儲存的問題、33% 會有排尿的問題與 60% 可能出現尿路動力學相關的問題。本文主要會著重在神經性膀胱的介入並以藥物治療為主,很感謝台北榮總神經修復中心的蔡昀岸醫師的教學與指導,本文主要來自蔡醫師的臨床教學與一些教科書的內容。


簡介

何神經系統的受損導致下泌尿系統的失能的情況就可以稱作神經性膀胱 Neurogenic Bladder NGB。神經性膀胱的分類有很多種,可以根據受傷位置、機轉或是尿路動力學的結果來進行分類。常見有神經性膀胱問題的除了上述提及的三大類病人以外,還有腦性麻痺、腫瘤、帕金森、多發性硬化症、馬尾症候群、糖尿病神經病變與失智症等等。

Table from Drake et al., 2016


膀胱的神經支配

下圖可以看到膀胱的神經支配主要會由自律神經系統的交感神經、副交感神經配合體神經共同控制交感神經系統從腰椎出發,主要透過負責傳遞抑制性的訊號。而副交感神經系統則由薦椎出發主要傳遞興奮性的訊號。Pudendal nucleus 又稱為 Onuf's nucleus 會和 S2-4 的副交感神經節共同調節,主要帶有體感覺的功能並且吃配著括約肌,因此對於排尿而言也算是傳遞抑制性的訊號。

Figure from Braddom's Physical Medicine and Rehabilitation


如果單看膀胱本身的神經分佈可以看到主要由 Alpha、Beta 與 Cholinergic receptors 負責。在膀胱頸的部分主要是 Alpha receptors 也就是交感神經所負責,這也符合剛剛上面提到交感神經興奮是抑制排尿(讓膀胱頸收縮)。在這些 Receptors 中最專一的是 Alpha 1a,因此針對這個受器的藥物可以最針對內括約肌進行放鬆。Beta receptors 主要在膀胱壁上,可以在儲尿時放鬆逼尿肌但其實也可在排尿時放鬆膀胱頸,但主要還是在儲尿的部分。

副交感神經系統的 Cholinergic receptors 則遍及整個膀胱但主要的功能是讓逼尿肌收縮,在這部分的受器是 Muscarinic receptors 並以 M3 最具專一性。當被刺激時逼尿肌收縮會導致排尿,符合上述的促進排尿的整體效果。體神經系統則是用 Nicotinic receptors,當被刺激時會導致尿道括約肌的收縮進而抑制排尿的過程。

Figure from Braddom's Physical Medicine and Rehabilitation


治療邏輯

在治療神經性膀胱時要注意第一線也是最重要就是病史詢問與小便日記,從這兩者可以很好地瞭解患者的排尿習慣。雖說尿路動力學可以提供我們一些客觀的資訊,但畢竟執行尿路動力學的情境與日常情境仍有不同,所以可以當作參考但未必能 100% 信任。整體的治療目標如下:

  • 膀胱每 3-4 小時清空一次

  • 不會因為排尿影響睡眠

  • 避免反覆性感染與其他併發症

此外,在進展到藥物治療以前要了解行為調整才是第一線的處理方式,包含了下圖的幾種方式。如果可以透過這些方式達到想尿就尿、不想尿就不尿、尿出來也尿的乾淨,那其實未必會需要藥物的介入。藥物的使用也很仰賴患者本身選擇的排尿方式,例如是長期使用尿管(不建議)、尿布尿袋或間歇性導尿等都會有不同的考量。

在藥物的治療邏輯上要先了解我們可以針對哪一些功能或系統透過藥物進行調整。主要可以從以下四點出發進行思考:

  • 膀胱的感覺 Bladder sensation

  • 逼尿肌 Detrusor

  • 內括約肌 Internal sphincter

  • 外括約肌 External sphincter

妥善評估上述四個部位的功能才能選用適當的藥物進行處理。以下簡單透過這個表格總結使用的藥物類別與促進或抑制。這邊要強調逼尿肌 Detrusor 的部分不要忘記考慮到腹內壓的貢獻。此外,在表格當中的 Muscarinic Antagonistα1 blocker 的藥物選擇較多,會在下面做細部的介紹。在膀胱的感覺上面,主要會出現問題的有糖尿病的病人或是少部分 Brown-Sequad 的患者。使用 Muscarinic Agonist 如 Bethanechol 之所以可能改膀胱感覺是可能可以透過增加膀胱的收縮讓原本感覺比較不敏銳的膀胱有更多的感覺輸入,但要特別注意這只適合用在 Hyporeflexia bladder 而不適合使用在 Areflexia 的患者。不過這是臨床上的觀察與表現,每個人的效果因人而異。


常用藥物與選擇

接下來會分批介紹不同類型目前常使用的藥物與使用的時機,當然每一家醫院或每一位醫師習慣使用的藥物都不太一樣,這邊的介紹只是作為參考。下面會先由藥物選擇較多的 Muscarinic Antagonist 與 α1 blocker 做介紹。


Muscarinic Antagonist and β3 Agonist

這類型藥物功能是放鬆逼尿肌,所以比較常使用在膀胱過動的患者身上,但共同特色就是單一使用通常效果不是很好。在這類型的藥物當中專門針對 M3 受器的效果是最好的,常被使用的藥物有 Detrusitol 和 Vesicare 兩種藥物。Detrusitol 其實還有部分 M2 的作用,好處是可以使用到一天兩顆,而 Vesicare 雖然專一性高但是健保給付只有一顆而實際上可以用到兩顆,因此考量到自費的問題在認為患者過動情形不嚴重或並非神經性膀胱時會優先使用。

除了上述兩者以外,Oxybutynin、Urotrol 都是復健科常使用的藥物,而有些泌尿外科喜歡使用 Rowapraxin。Oxybutynin 的好處是可以吃到一天六顆但要注意相關的副作用,而 Urotrol 的特色則是合併其他藥物效果很好。β3 Agonist 目前會使用的藥物就是 Betmiga,因為副作用相對少而且相當專一,所以目前臨床的使用就會以 Betmiga 作為第一線的使用


臨床使用

綜合以上的介紹,如果不考慮 Betmiga,通常會優先使用 Detrusitol 一顆,如果效果有限再加到兩顆。如果患者症狀比較輕微,那可以優先考慮使用 Vesicare,要是覺得症狀很嚴重可以直接使用 Oxybutynin。Urotrol 則不建議單一使用,如果要用的話要合併其他藥物使用會比較理想。此外,以臨床經驗來說 Detrusitol 加上 Oxybutynin 效果最好。

如果將 Betmiga 納入考量,那第一線的藥物就會先使用 Betmig。如果效果不好再加入其他的 Anitmuscarinics 做搭配。一開始可能先用 Detrusitol + Betmiga,如果效果不好再考慮使用 Oxybutynin + Betmiga。真的都無法控制可以考慮使用 Betmiga + Urotrol + Detrusitol 但要小心心律不整的可能。此外也可以考慮 Betmiga + Detrusitol + Oxybutynin,但通常到這個階段就會建議肉毒桿菌的注射了。肉毒桿菌的注射也非萬靈丹,就和治療中風的張力一樣,很難單靠肉毒桿菌就解決所有事情,通常可以達到降低藥物劑量但很難完全停止使用藥物。


α1 blocker

這個類別的藥物中其實就是大家耳熟能詳的攝護腺肥大的藥物。在這類的藥物中又有分為選擇性抑制 α1a 的藥物與非選擇性兩種。選擇性的 α1a blocker 有 Harnalidge、Xatral、Urief 三種藥物,這三種藥物的共通點都是無法磨粉。Harnalidge 在婦女中是沒有健保給付的但是也是證據等級最高。Xatral 通常會在夜晚使用,因為健保關係也只給付一天一顆(和 Vesicare 一樣) 。Urief 則是泌尿科愛用的藥物,目前在榮總是 8mg 一顆然後是緩釋劑型。

非選擇性的藥物則有 Terazosin 與 Doxaben 兩種。其中 Terazosin 被認為效果最強但容易導致姿態性低血壓,所以一般建議在晚上使用。Dioxaben 則是在降血壓上有很好的效果,所以適合用在有高血壓的患者身上。此外,如果患者是有很嚴重的 Autonomic Dysreflexia 也適合使用這個藥物。


臨床使用

綜合上述的介紹,臨床上如果是女生就不用 Harnalidge,男生則可以自由選擇,如果有姿態性低血壓的問題的患者可能就先從 Selective 的藥物開始使用,如果效果不好再考慮 Non-selective 的藥物。但若在 T6 level 以下的 SCI 患者通常可以直接使用 Terazosin。


α1 Agonist

這個類別的藥物主要使用在下神經元損傷 Lower motor neuron injury 或有問題的患者,如馬尾症候群 Cauda equina syndrome、壓力性尿失禁等等。在馬尾症候群的患者中會遇到內括約肌不太打開但又不夠緊,所以會造成尿失禁。比較會使用到的藥物有 Midodrine、Imipramine 與一些 Antihistamine。Imipramine 這個藥物有多重效果,除了α1 Agonist 以外還有 Anticholinergic 與 Antihistamine 的效果。


Nicotinic Agonist and Antagonist

這類的藥物其實沒有那麼常使用,選擇也不多。在需要促進的患者身上,外括約肌如果有功能則可以透過凱格爾運動來進行調整,如果沒有功能那吃藥的效果也不好。蔡醫師上課時提到的參考藥物主要有 Cymbalta 與其他 Antidepressant。簡單來說,如果患者是 Complete injury 則優先使用控制內括約肌的藥物,因為外括約肌沒有什麼功能。如果是 Incomplete 的患者那因為外括約肌還可以訓練,所以會優先使用行為治療加上關緊 Internal sphincter 的藥物。若是在想要放鬆外括約肌的患者則主要會透過 Baclofen 來進行調整,但同時也要注意到全身性的系統問題,會不會導致患者嗜睡或其他地方的無力。此外,肉毒桿菌也是一個考量。


總結

神經性膀胱 NGB 的治療第一線是行為治療,並且需要經過妥善的評估才能有好的臨床診斷。臨床診斷工具最好的是患者的病史與小便日記,並且可以透過尿路動力學給予我們一些線索。在處理 NGB 中要和患者溝通他們希望的排尿方式,並且依照醫療人員的專業給予建議。藥物的使用上在 Antimuscarinic 與 α1 Antagonist 的選擇較多,較需仰賴臨床經驗進行判斷。

目前在 Antimuscarinic 上會優先使用 Betmiga 再合併 Detrusitol 與其他藥物。 α1 blocker 則須考量患者的性別與目前的血壓狀態。再次感謝台北榮總神經修復科蔡昀岸醫師的臨床教學。


Dr. M 我們下次見!


REFERENCES

1. Drake MJ, Apostolidis A, Cocci A, Emmanuel A, Gajewski JB, Harrison SCW, Heesakkers JPFA, Lemack GE, Madersbacher H, and Panicker JN. Neurogenic lower urinary tract dysfunction: Clinical management recommendations of the Neurologic Incontinence committee of the fifth International Consultation on Incontinence 2013. Neurourology and urodynamics 35: 657-665, 2016.

2. Cifu DX. Braddom's physical medicine and rehabilitation E-book. Elsevier Health Sciences, 2020.




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